2024年的最后一个周末，“创新药一哥”恒瑞又宣布了一笔BD交易。
刚进入临床Ⅰ期的一款ADC药物，让恒瑞拿到了7500万美元的首付款，加上未来的研发、销售里程碑等付款，潜在交易总额将可达到10.45亿美元，还不包括未来的销售提成。
据悉，恒瑞2023年共完成了5项产品对外交易许可，潜在总交易金额超40亿美元，首付款折合美元超2亿美元。
而今年，加上5月份Newco出海的三款GLP-1药物，今年恒瑞虽然只完成了两笔共4个产品的对外许可交易，总交易额却已超70亿美元，其中首付款达1.85亿美元。
01
第二款出海的ADC药物
2632万元投入与7500万美元首付款
作为国内ADC管线资产储备最丰富的创新药企业之一，恒瑞目前已经有12款处于临床阶段的ADC（抗体药物偶联物）药物，包括HER2、HER3、TROP2、Claudin18.2、CD79b 等。
其中进度最快的是HER2 ADC SHR-A1811（瑞康曲妥珠单抗），已向国家药监局递交上市申请并在今年9月份获得受理，且已被纳入优先审评审批程序，用于既往接受过至少一种系统治疗的局部晚期或转移性HER2突变成人非小细胞肺癌患者的治疗。
SHR-A1811（瑞康曲妥珠单抗）有望在2025年获批上市，成为恒瑞首款ADC产品。恒瑞另外还有3款ADC产品处于临床Ⅲ期，6款产品实现国际同步开发。
此次赶在2024年结束前达成对外许可交易的SHR-4849，是一款恒瑞自主研发具有知识产权的靶向DLL3的ADC，其有效载荷是拓扑异构酶抑制剂（TOPOi），正在中国进行针对晚期实体瘤的临床1期试验，目前处于剂量爬坡阶段，并且已经在多个剂量组观察到了临床应答。
值得注意的是，该SHR-4849在今年6月份才正式获批开展临床试验，当时恒瑞方面透露，该药物累计投入的研发费用约为2632万元。
而据恒瑞12月29日的公告消息，其向美国IDEAYA Biosciences公司有偿许可该DLL3 ADC药物除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利，仅获得的首付款就有7500万美元（折合人民币约5.47亿元），已是临床前研发投入费用的21倍。
且除了首付款，未来还有累计不超过2亿美元的研发里程碑款，累计不超过7.7亿美元的销售里程碑款，潜在的付款总额可达10.45亿美元。
此外，恒瑞还将收取达到实际年净销售额一到两位数百分比的销售提成。
新康界了解到，目前全球范围内暂无DLL3 ADC产品获批上市，但目前国内再鼎医药亦有同类产品已进入临床Ⅰ期，并于今年10月披露了表现为积极的全球1a期临床研究数据。
恒瑞方面表示，其SHR-4849对DLL3中、高表达的不同肿瘤细胞系具有《正版牛彩网》较强的增殖抑制活
截至2024年12月10日，有效剂量下可疗效评估（根据RESIST 1.1至少接受过一次基线后肿瘤评估）的小细胞肺癌患者共11位，其中8位患者达到了部分缓解（PR），总应答率（ORR）约73%；暂无任何药物导致的终止用药不良事件发生，安全性可控。
实际上，这已经是恒瑞出海的第二款ADC产品。
2023年10月底，恒瑞曾将旗下自主研发的PARP1抑制剂HRS-1167的中国大陆以外的全球范围内开发、生产和商业化独家权利，和Claudin-18.2 ADC SHR-A1904的中国大陆以外独家选择权，以及两者在中国大陆与恒瑞共同商业化的选择权，打包授予了跨国药企巨头默克公司。
为此，恒瑞获得了1.6亿欧元的首付款、高至9000万欧元的技术转移费和行权费，以及研发里程碑付款、销售里程碑付款。
而该1.6亿欧元的首付款已在今年第三季度被确认为收入，推动公司当期整体收入增长了12.72%。
彼时SHR-A1904正在中国、美国、澳大利亚进行临床I期试验。虽然目前全球范围内暂无Claudin 18.2 ADC产品获批上市，但2024年已有3款此类产品进入Ⅲ临床阶段，包括信达生物的IBI343、阿斯利康的AZD0901和礼新医药的LM-302。
02
从“造船”到“借船”
今年两笔BD超70亿美元
如今，出海对国内创新药企业持续发展的重要性已无需再赘述，恒瑞作为国内“创新药一哥”，无论是自建团队“造船出海”还是通过产品、业务等合作“借船出海”，都已有多番尝试。
新康界了解到，在“借船出海”方面，加上12月最新的这一笔交易，恒瑞已实现13项创新药的海外授权交易，公布的潜在交易总额近120亿美元，涵盖GLP-1、PD-1、ADC、JAK1、BTK等多个领域的产品。
其中恒瑞“双艾”组合中的甲磺酸阿帕替尼（商品名：艾坦®）、PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（Camrelizumab，中文商品名：艾瑞卡®）便是2018年、2020年较早出海的产品之一。
（恒瑞过往产品对外授权情况，来源：浦银国际证券研报）
其中2018年、2020年各有三项BD交易，2023年产品BD明显加速，年内达成了包括PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗在内的五项BD，总金额超过40亿美金。
2024年恒瑞达成的产品对外授权交易仅两项，涉及四款产品，但潜在总交易额却达到了70.8亿美元，其中首付款共计1.85亿美元。
（来源：企业公告，新康界整理）
其中5月份恒瑞将旗下三款GLP-1药物HRS-7535、HRS9531、HRS-4729，以Newco的形式授权予美国Kailera公司，获得了包括1.75亿首付款在内的共计60.35亿潜在交易额，以及交易对方19.9%的股权。
该交易不仅拉开了国内创新药企业Newco出海的大幕，也成为2024年国产创新药跨境license out交易总额最大的一笔。
从财务数据来看，得益于产品BD，近两年恒瑞手中的资金也明显增多，2023年货币资金首次突破200亿元，达到207.46亿元。
（恒瑞近年货币资金情况，来源：雪球）
截至2024年第三季度末，得益于去年10月份与默克公司1.6亿欧元首付款确认为收入，恒瑞在手货币资金增长到了221.32亿元，而同期的营业总收入也仅201.89亿元。
不过作为恒瑞产品核心之一的“双艾”组合疗法，即卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗，却在今年5月份被FDA以生产场地检查缺陷等原因宣布暂缓批准，引发外界对恒瑞出海受挫的质疑。
但在10月份，恒瑞方面称已重新向美国FDA提交“双艾”组合疗法的生物制品许可申请（BLA），并得到正式受理。
实际上，在加速“借船出海”之前，恒瑞已尝试过自主“造船出海”，却在实践后逐渐没了下文。
新康界获悉，早在2017年恒瑞已有多款管线在海外进行临床试验，并逐步建立自己的海外销售团队，又陆续建立海外临床中心、海外研发团队等，2021年海外研发投入已有6.43亿元。
2022年5月恒瑞曾高调宣布于美国成立全资子公司Luzsana Biotechnology，计划将此作为其国际化的运营平台和前进基地，初期用于推动恒瑞11个处于从临床前到III期不同阶段的项目，主要涉及肿瘤、肿瘤支持护理、代谢疾病领域。
然而仅一年，恒瑞一把手孙飘扬在2023年出席公开活动时却表示，恒瑞的精力将聚焦于BD，在已经充实了BD团队的基础上，未来会加大BD，“License-out将会成为恒瑞国际化的主要途径。”
同年恒瑞还拉来了基石药业创始人之一江宁军加入，担任副总经理、首席战略官，负责BD事务。
今年11月30日孙飘扬在广州出席第九届医药创新与投资大会时被问及恒瑞的出海问题时，再度提到，恒瑞目前主要在“借船出海”，包括与国外大公司、大资本合作，借助对方的产品研发、商业化等经验，从而规避风险，并表示企业自己做国际市场除了临床费用高等，还有商业化等问题，不确定因素比较多。
值得注意的是，今年10月恒瑞还挖到了原强生BD事务的负责人Jens Bitsch-Norhave加入担任公司全球发展合作负责人。Jens Bitsch-Norhave在强生任职19年，成功主导并完成了多项涵盖研发、商业及公共卫生领域的交易，被认为是恒瑞加速产品BD出海，进一步推动国际化的重要一步。
