本报记者 陈 曦 《亚博yabovip22》通讯员 朱 芸
胰腺导管腺癌(PDAC)是一种高度致命的恶性肿瘤，较早发生全身转移，预后较差，治疗方案极其有限。而且胰腺癌对大多数治疗方法具有耐药性，5年相对生存率低于10%。因此，人们目前迫切需要寻找胰腺癌治疗的新靶点。
天津医科大学肿瘤医院院长郝继辉教授团队受深海鱼为适应深海乏氧微环境而发生的多配体聚糖结合蛋白(SDCBP)表达水平显著上调现象的启发，鉴定出新靶点SDCBP会促进胰腺癌进展，进而从美国食品药品监督管理局(FDA)批准药物库中筛选出吡啶硫酮锌(ZnPT)，发现ZnPT可以显著抑制胰腺癌SDCBP表达。未来靶向SDCBP的治疗方案可能成为针对胰腺癌较有前景的一种治疗策略。相关研究论文日前发表在国际期刊《胃肠病》上。
近20年来，郝继辉团队一直针对胰腺癌乏氧微环境进行探索，揭示了其中的部分关键调控机理，发现乏氧环境会上调乏氧诱导因子HIF-1，从而激活胰腺癌细胞中Fascin、LASP1、IGFBP2及LIMS1等关键分子的转录表达，进而影响胰腺癌细胞凋亡、侵袭转移、无氧糖酵解及肿瘤血管新生等生物学行为，最终促进胰腺癌进展。
此次该团队在对跨学科文献的学习中发现，深海比目鱼为适应深海乏氧微环境，其身体各脏器的SDCBP的表达水平显著上调。
“这一结果给我们带来深深的启发，使得我们将肿瘤、肿瘤乏氧微环境与深海鱼、深海乏氧微环境进行类比。”论文第一作者、天津医科大学肿瘤医院刘静副教授介绍，肿瘤细胞也恰似深海乏氧微环境中生存的鱼类，为了增殖、侵袭、转移而上调相关基因的表达来维持生存。
通过对天津医科大学肿瘤医院胰腺肿瘤中心多例胰腺癌原位及转移灶样本进行单细胞测序，该团队鉴定出SDCBP与胰腺癌的转移行为显著相关。该中心的回顾性临床队列研究表明，高SDCBP组的胰腺癌病人中位总生存期和无复发生存期显著短于低SDCBP组。体外和体内研究表明SDCBP可以显著促进胰腺癌增殖和转移。此外，类器官、PDX等模型证明靶向SDCBP的治疗方案可显著抑制胰腺癌进展，降低肿瘤负荷。
“此次研究中，我们应用了类器官、人源性肿瘤组织异种移植模型、原代细胞系等在人体外高度模拟胰腺癌的生长环境，从而在高度接近人体真实肿瘤微环境的状态下开展研究。”刘静表示。
探索新靶点的作用机制
为什么SDCBP的表达高低会对胰腺癌产生影响？该团队进一步对SDCBP的作用机制展开探索。
SDCBP主要有PDZ1和PDZ2两个功能结构域，文献报道SDCBP大多是通过自身的PDZ结构域和其他蛋白结合来发挥功能。由于SDCBP主要通过与蛋白结合发挥对下游分子的调控作用，该团队通过质谱检测、测序及信号通路富集发现，SDCBP的下游分子可能是Yes相关蛋白1(YAP1)，并通过一系列的实验发现SDCBP对YAP1的表达具有显著正向调控作用。
“YAP1是Hippo信号通路下游的一种转录共刺激因子，即YAP1可以进入细胞核中与许多转录因子结合，帮助转录因子对下游蛋白的表达进行调控。”刘静介绍，也就是说，YAP1的表达对胰腺导管腺癌的形成和发展发挥了重要作用。
细胞中蛋白的降解主要包括泛素—蛋白酶体途经和溶酶体途经两种方式。该团队研究发现，SDCBP可以抑制YAP1在细胞内通过泛素—蛋白酶体途径进行降解，从而增加YAP1在细胞中的表达。
针对SDCBP在促进胰腺癌增殖以及侵袭迁移方面的功能，该团队利用天津医科大学及南开大学的药物筛选平台，从1400余种FDA批准药物库中筛选出对SDCBP表达具有显著抑制作用的ZnPT，并在小鼠体内初步验证了该药物的安全性。
“我们借助团队类器官平台及人源性肿瘤组织异种移植模型验证了ZnPT对胰腺癌具有显著治疗作用。加入ZnPT治疗后，小鼠胰腺癌增殖及肝转移显著被抑制，生存期显著延长。”刘静介绍。
